The hydrogenation of α-oximinoketones in methanol/HCl afforded α-aminoketones, which were applied without purification to the synthesis of 4-imidazolin-2-ones and 2-thiones, including chiral derivatives. The latter two series were obtained in high yields by a heteroannulation reaction of α-aminoketones with isocyanates and isothiocyanates, respectively. A double condensation of the α-aminoketones with two mol equivalents of the isocyanates produced a series of 4,5-dialkyl-N,3-diaryl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazole-1-carboxamides. With isothiocyanates, a single condensation reaction furnished a series of 4,5-dialkyl-1-aryl-1H-imidazole-2(3H)-thiones, which underwent alkylation with alkyl halides to form the corresponding 1-aryl-2-thioalkyl-1H imidazoles in high yields.

Abstract. Due to increasing drug resistance by Candida species, especially in hospitals, the search for new antifungal agents has intensified. The incorporation of the coumarin scaffold into several nitrogen-containing heterocyclic moieties reportedly increases antimicrobial efficiency. The aim of this study was to design and synthesize a series of simple coumarin-linked triazole derivatives and test their possible antifungal activity against four Candida species. Docking simulations were conducted to explore the binding properties of the test compounds and compare them to reported data on fluconazole, the reference drug. Starting from 3-acetylcoumarins, coumarins 2a-d, 3a-c and 4a-d were obtained in high yields. The concentration of each compound needed to inhibit the Candida species was determined by serial dilution. An inhibition of 62% of C. albicans was produced by 2b (300 µg/ml), 87% of C. tropicalis by 3a (100 µg/ml), 89% of C. parapsilosis by 3a (500 µg/ml), and 87% of C. glabrata by 4a (300 µg/ml). The values of antifungal activity were similar for the coumarin derivatives and fluconazole, the latter of which induced 90% inhibition of the four yeasts at 500 µg/ml. According to the docking simulations, the interactions at the active site of the lanosterol 1,4-demethylase enzyme (CYP51) are similar for the test compounds and fluconazole. The subcellular location of the derivatives was identified as the mitochondrion. These coumarins are characterized by structural simplicity, with the simplest structures showing better antifungal activity than fluconazole. Further research is needed to isolate CYP51 and directly test its inhibition by coumarin derivatives.

Resumen. Una serie de moléculas de cumarina-triazol se sintetizaron y evaluaron contra diferentes especies de Candida. Las cumarinas 2a-d, 3a-c y 4a-d se obtuvieron utilizando como material de partida las 3-acetilcumarinas en altos rendimientos. La concentración necesaria de las moléculas para mostrar actividad antifúngica contra las cuatro especies de Candida se determinó mediante un método de diluciones seriadas. Se reporta un 62% de inhibición de C. albicans usando 2b (300 µg/ml), 87% de inhibición contra C. parapsilosis por 3a (500 µg/ml), y un 87% de inhibición a C. glabrata por 4a (300 µg/ml). El efecto de las cumarinas es comparado con el fármaco de referencia fluconazol, que induce un 90% de inhibición en todas las cepas usando 500 µg/ml. Los resultados del estudio Docking muestran que las interacciones de todas las moléculas en el sitio activo de la enzima CYP51 son similares a las interacciones presentadas por el fluconazol. Finalmente, tomando ventaja de las propiedades fluorescentes de las cumarinas, la localización subcelular y penetración de los compuestos, fue localizada en las mitocondrias. Las cumarinas reportadas, además de presentar sencillez estructural, también presentan valores de inhibición de las cepas comparables, y en los casos mencionados, mejores que el fármaco de referencia.

Abstract: Based in a general structural pharmacophore model of suberoylanilide hydroxamic acid (commercially known as Vorinostat©), we synthesized a series of new pyrrolo[3,4-c]pyrrole hydroxamic acid derivatives, 9a-c, to be tested as candidates for anti-cancer drugs. The evaluation of their possible biological activity was assessed in two ways: a) computational characterization from molecular calculations and quantum reactivity descriptors and b) biological assays. Molecular docking and density functional theory calculations were performed to assess the binding properties of our newly synthesized pyrrolo[3,4-c]pyrrole hydroxamic acid derivatives, employing as the biological target the histone deacetylase isoforms available in the protein data bank. Furthermore, to characterize the effect of changing the functional groups that we varied while designing our drug model, and to improve the assessment of the binding energy, conceptual density functional theory reactivity descriptors were calculated to rationalize the capability of the new drugs to interact with the histones active site. Our findings show that the newly synthesized derivative, 9c, display the best energetic coupling with the biological target and the more favorable values of the density functional theory descriptors to interact with the active site. The biological assay of the anti-cancer drug candidates was done using three different techniques: i) anti-proliferative activity on two breast cancer cell lines; ii) Histone H3 acetylation; and iii) DNA damage. Docking studies were performed on histone deacetylase enzymes. The biological function of these enzymes is the deacetylation of histones. We analyze the level of histone acetylation in two cell lines. The computational findings are in good agreement with the biological evaluation. Our main contribution is that one of our newly synthesized derivatives, 9c, performs better than the commercial reference suberoylanilide hydroxamic acid.

Resumen: Basados en el modelo farmacofórico del ácido suberoilanilida hidroxámico (comercialmente conocido Vorinostat©), sintetizamos una serie de nuevos derivados de ácidos hidroxámicos pirrolo[3,4-c]pirrol, 9a-c, para ser evaluados como candidatos a fármacos anticancerígenos. La evaluación de su posible actividad biológica se hizo desde dos enfoques, a) caracterización computacional mediante acoplamientos moleculares y el cálculo de descriptores cuánticos de reactividad, y b) ensayos biológicos. Los cálculos de acoplamientos moleculares y de funcionales de la densidad fueron realizados para evaluar la capacidad de unión de los nuevos derivados de ácidos hidroxámicos pirrolo[3,4-c]pirrol, con el blanco biológico de las isoformas de las desacetilasas de histonas utilizadas y que fueron obtenidas del protein data bank. Además, para entender el efecto del cambio de grupos funcionales en el diseño de nuestro modelo de fármaco, y para incrementar la energía de unión, se calcularon descriptores de reactividad de la teoría de funcionales de la densidad conceptual, para racionalizar la capacidad de las nuevas moléculas de acoplarse al sitio active de las histonas. Encontramos que la nueva molécula sintetizada 9c, presenta el mejor acoplamiento energético con el blanco biológico y los mejores valores de los descriptores de funcionales de la densidad para interactuar con el sitio activo. Los ensayos biológicos de la actividad anticancerígena de las moléculas candidatos a fármacos se llevó a cabo usando tres técnicas distintas: i) actividad antiproliferativa en dos líneas celulares de cáncer de mama, ii) acetilación de la histona H3 y iii) daño al ADN. Los estudios de acoplamientos moleculares se realizaron en enzimas histonas desacetilasas. La función biológica de estas enzimas es la desacetilación de las histonas. El nivel de acetilación de histonas se analizó en dos líneas celulares. Los resultados computacionales están en buen acuerdo con los resultados de la evaluación biológica. La principal contribución de este trabajo es que una de las nuevas moléculas sintetizadas, 9c, presenta mejor actividad que el fármaco comercial de referencia ácido hidroxámico suberoilanilida.

An alternative is presented for promoting a reaction with infrared irradiation to obtain different 4-aryl-3-cyano-5-ethoxycarbonyl-6-methyl-2-pyridone derivatives 9a-k. The process was carried out with a green approach from the corresponding 4H-pyrans, using mild reaction conditions and infrared irradiation as the energy source. In the first stage, the reaction produced 1,2,3,4-tetrahydropyridin-2-one derivatives 8a-k, followed by an oxidative step to afford the target molecules in good yields. The structure of products 9a-k was confirmed by FT-IR, ¹H NMR and 13C NMR spectroscopic techniques and X-ray diffraction. It was found that the efficiency of the reaction depends on the catalyst and the solvent, as well as on the aldehyde substituents.

Se reporta el uso de la irradiación infrarroja como un método de activación alternativa para obtener diferentes derivados 4-aril-3-ciano-5-etoxicarbonil-6-metil-2-piridonas 9a-k con buenos rendimientos. El proceso se lleva a cabo con un enfoque verde a partir de los 4H-piranos correspondientes, empleando condiciones de reacción suaves y la irradiación infrarroja como el promotor de la reacción, para producir, en una primera etapa, los derivados 1,2,3,4-tetrahidropiridin-2-onas 8a-k, seguido por un paso de oxidación, para generar las moléculas objetivo. La estructura de los productos 9a-k se confirmó por las técnicas espectroscópicas de FT-IR, RMN ¹H, RMN 13C y difracción de rayos X. Se encontró que la eficiencia de la reacción depende del catalizador, del disolvente, así como de los sustituyentes del aldehído.

A simple, versatile, and efficient synthesis of 4H-pyran derivative compounds is achieved via a three-component cyclocon-densation of aldehyles, malononitrile, and ethyl acetoacetate, using ammonium hydroxide as the catalyst, promoted by infrared irradiation. The present method offers several advantages, such as high yields, non hazarlous reaction conditions as well as short reaction times.

Se informa una síntesis sencilla, versátil y eficiente de derivados de 4H-piranos, a través de una ciclocondensación de tres componentes entre aldehílos, malononitrilo y acetoacetato de etilo, empleando hidróxido de amonio como catalizador y promovida por irradiación infrarroja como fuente de activación alterna. Este método ofrece varias ventajas, tal como: elevados rendimientos, condiciones no peligrosas y cortos tiempos de reacción.